Élagage de précision avec les PROTACs : Ciblage sélectif de la huntingtine toxique

Dans la nature, les organismes dominants sont connus pour accaparer les ressources naturelles d’une zone. Par exemple, un arbre qui grandit en hauteur au fil du temps est exposé à de grandes quantités de lumière solaire. Cependant, si un jeune plant est planté à côté du grand arbre, il n’aura pas le même accès au soleil et pourrait ne pas survivre. Dans les cellules, les protéines mal repliées peuvent interagir entre elles pour former des amas collants, également appelés agrégats, qui peuvent agir comme un organisme dominant. Dans des maladies comme la maladie de Huntington (MH), ces amas peuvent consommer l’énergie et les ressources de la cellule, provoquant un stress protéique et, finalement, contribuant à la mort cellulaire.

Dans une étude récente, des scientifiques ont créé une substance chimique qui décompose les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 huntingtine expansée dans les cellules et les modèles murins de la MH. Cette substance chimique trouve les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et les cible pour qu’ils soient décomposés ou dégradés. L’élagage uniquement des amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée et le maintien de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 saine peuvent finalement améliorer la santé cellulaire. Examinons de plus près ce que cette étude a révélé.

Sélectionner le jeune plant

Dans la MH, une séquence répétée du code génétique C-A-G provoque la production d’une forme expansée de la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. La HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée est extra-longue et se replie dans une forme légèrement différente de la forme normale de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15. La nouvelle forme de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 peut entraîner la formation d’amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, qui sont soupçonnés d’augmenter le stress protéique, ce qui peut conduire à la mort cellulaire. Une idée est de se débarrasser de ces amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 toxiques, mais cela s’accompagne de son propre ensemble de défis.

Les personnes atteintes de la MH produisent à la fois de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 normale et de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée. Étant donné que la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 normale joue un rôle important dans la santé et la fonction cellulaire, en préserver une partie peut être important. Imaginez si un forestier veut donner plus de soleil à un jeune plant spécial, il pulvérise un herbicide qui détruit toutes les plantes de la zone. L’herbicide éliminerait le grand arbre, mais le jeune plant ne survivrait probablement pas non plus. Au lieu de cela, le forestier doit trouver un moyen d’enlever le grand arbre sans nuire au jeune plant. De même, les scientifiques explorent des traitements qui visent à éliminer la protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée tout en conservant la forme normale et saine de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15.

Cibler le grand arbre

Comment cibler la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée mais pas la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 normale ? Dans une étude du laboratoire de Jen-Tse Huang à Taïwan, des chercheurs ont conçu un composé appelé PROTAC 2’ (prononcé pro-tac deux prime) qui peut faire exactement cela dans des modèles de laboratoire de la MH. Le PROTAC 2’ trouve les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée qui ont une forme distincte de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 normale, et s’y accroche.

Le laboratoire Huang a conçu le PROTAC 2’ non seulement pour reconnaître la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée, mais aussi pour l’amener à la machinerie d’élimination des déchets de la cellule afin de la décomposer. C’est comme si le forestier transportait les produits chimiques herbicides avec lui lorsqu’il cherchait l’arbre. C’est beaucoup plus efficace que de localiser l’arbre, de retourner chercher les produits chimiques et d’espérer se souvenir de l’endroit où il l’a trouvé. Parce que le PROTAC 2’ saisit les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée ET la machinerie d’élimination des déchets existante de la cellule, les amas peuvent être décomposés et éliminés plus facilement.

Nettoyage des amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée toxiques dans les cellules

La HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée peut exister sous différentes formes. Les chercheurs définissent parfois ces formes en fonction de leur capacité à se dissoudre dans différents liquides, ou de leur comportement lorsqu’elles sont marquées avec des « étiquettes » chimiques colorées. Les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée qui ne se dissolvent pas facilement ou qui sont étroitement liés sont souvent appelés « insolubles ». La protéine HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée peut également exister sous une forme « soluble ». Il existe des preuves que la forme insoluble de la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée pourrait être plus toxique.

Dans les cellules en boîte de Pétri traitées avec le PROTAC 2’, les chercheurs ont trouvé des niveaux plus faibles d’amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée insoluble, tandis que les niveaux des autres formes de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 sont restés les mêmes. Cela suggère que le PROTAC 2’ aide les cellules à se débarrasser des amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée, sans affecter les autres formes de la protéine — exactement comme les chercheurs l’espéraient !

Le laboratoire Huang s’est également intéressé à la façon dont les cellules réagissaient aux niveaux plus faibles d’amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée. Dans les cellules traitées avec le PROTAC 2’, les chercheurs ont constaté une augmentation de la survie cellulaire et moins de signes de stress. Cela suggère que le traitement des cellules avec le PROTAC 2’ pourrait aider à réduire certains des problèmes cellulaires que nous associons à la MH.

Ralentir la progression de la MH chez la souris

Les chercheurs ont également injecté le PROTAC 2’ à des souris modèles de la MH pour voir si le PROTAC 2’ pouvait réduire leurs symptômes de type MH. Ces souris sont génétiquement modifiées pour porter le gène humain de la MH avec une expansion d’environ 120 répétitions CAG. Cela conduit à la formation d’amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée et à une inflammationinflammation L'activation du système immunitaire, supposée être impliquée dans le processus de la MH dans le cerveau, ainsi qu’à une perte de poids progressive, un déclin moteur et une durée de vie beaucoup plus courte par rapport aux souris qui n’ont pas le gène de la MH.

Avant de travailler avec les souris malades, les chercheurs ont appris davantage sur la sécurité et les actions du PROTAC 2’ en injectant cette molécule à des souris qui ne portaient pas la mutation de la MH. Ensuite, ils ont traité des souris modèles de la MH et ont constaté que les souris ayant reçu le PROTAC 2’ avaient moins d’amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15, des améliorations d’autres marqueurs et symptômes cérébraux, et une durée de vie plus longue par rapport aux souris MH non traitées. Cela suggère que le traitement avec le PROTAC 2’ pourrait retarder les effets de la progression de la MH dans ce modèle de maladie.

Perspectives

Les chercheurs du laboratoire Huang ont conçu un composé qui recrute à la fois les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 et la machinerie de dégradation au même endroit. Comme un forestier protégeant un jeune plant précieux, le PROTAC 2’ décompose efficacement les amas dans les cellules tout en épargnant la huntingtine normale. Cela a ralenti la progression des symptômes de type MH chez la souris, et les auteurs suggèrent que les PROTACs pourraient avoir un potentiel thérapeutiquethérapeutique traitements à l’avenir.

Bien qu’ils aient pu démontrer le potentiel de ces molécules chez la souris, il reste encore beaucoup à faire avant de pouvoir envisager d’appliquer cette approche chez l’homme. Un défi est que les PROTACs sont des molécules de taille relativement grande, et il peut être difficile pour elles de pénétrer profondément dans le tissu cérébral, ce qui est un problème plus important dans un cerveau plus grand (humain). De plus, cette étude n’a pas directement comparé les souris normales et malades — et il est possible que la MH puisse altérer la capacité du PROTAC à pénétrer le tissu cérébral. Des études plus vastes seraient également nécessaires pour mieux comprendre comment le PROTAC 2’ influence d’autres processus affectés par la MH, comme la production d’énergie.

Néanmoins, la décomposition des amas de protéines toxiques est une stratégie explorée dans de multiples maladies cérébrales, et il est encourageant de constater qu’elle peut avoir des effets positifs chez les souris atteintes de la MH. Les auteurs notent que les approches de nettoyage basées sur les protéines pourraient éliminer une partie du coupable toxique avec moins de potentiel de dommages à long terme que des stratégies comme la thérapie génique.

Résumé

• Le PROTAC 2’ cible sélectivement les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée pour la poubelle cellulaire, épargnant la HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 normale
• Il agit en recrutant la machinerie de nettoyage des déchets vers les amas de protéines toxiques
• Dans les cellules, ce traitement a réduit les amas de HTTHtt Une abbréviation pour le gène qui cause la maladie de Huntington. Le même gène est également appelé HD et IT-15 expansée insoluble et a diminué le stress
• Chez les souris modèles de la MH, le PROTAC 2’ a réduit les problèmes de mouvement et d’autres caractéristiques de la maladie, et a augmenté la durée de vie