Succès du traitement à la mélatonine chez les souris MH

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil., une hormonehormone messagers chimiques, produits par les glandes et relâchés dans le sang qui modifient le comportement des autres parties du corps produite par la glande pinéale dans le cerveau, est disponible sous forme de comprimés et utilisée pour traiter les troubles du sommeil. De nouvelles recherches suggèrent qu’elle peut ralentir la maladie de Huntington chez les souris modèles – une excellente nouvelle, mais cela ne signifie pas que tout le monde devrait se précipiter pour en prendre.

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. et la glande pinéale

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. est une hormonehormone messagers chimiques, produits par les glandes et relâchés dans le sang qui modifient le comportement des autres parties du corps – une molécule de signalisation produite par le corps et libérée dans le sang.

Chez l’humain et les autres animaux, la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. est produite par la glande pinéale (prononcée ‘pi-né-ale’), une structure plutôt mystérieuse située profondément dans le cerveau. La glande pinéale est parfois appelée ‘troisième œil’, car chez certains lézards, elle est située sur le dessus de la tête et sert à détecter les ombres des prédateurs volants.

La lumière et l’obscurité sont également importantes pour la glande pinéale humaine et la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. qu’elle produit. La glande pinéale reçoit des signaux lumineux des yeux et libère la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. quand il fait sombre. La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. agit sur les centres du sommeil du cerveau et nous rend somnolents. À plus long terme, la baisse diurne et l’augmentation nocturne de mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. régulent notre rythme de sommeil et d’éveil, le maintenant synchronisé avec les changements de lumière du jour.

Comment fonctionne la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. ?

La réponse courte est que nous ne le savons pas vraiment. Comme la plupart des hormones, la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. est libérée et circule dans le sang jusqu’à ce qu’elle rencontre une molécule ‘réceptrice’ à la surface d’une cellule. La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. a deux types de récepteurs – appelés MT1 et MT2. Quand la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. se lie à un récepteurRécepteur Une molécule à la surface d'une cellule se fixant à des produits chimiques de signalisation, une série de réactions chimiques à l’intérieur de la cellule sont déclenchées, provoquant finalement des changements subtils dans l’activation de différents gènes. Ce sont probablement ces changements d’activation des gènes qui régissent les effets de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. sur le sommeil.

Au-delà du sommeil

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. ne cesse pourtant de surprendre les scientifiques. Contrairement à de nombreuses hormones, la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. possède des propriétés chimiques potentiellement importantes au-delà de sa capacité à activer les récepteurs MT1 et MT2. C’est un antioxydant, ce qui signifie qu’elle peut ‘neutraliser’ les produits chimiques nocifs produits lorsque les cellules libèrent de l’énergie à partir des aliments.

En raison de ces propriétés, il a été suggéré que la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. pourrait avoir des effets qui vont bien au-delà de la régulation du sommeil – y compris des effets potentiellement bénéfiques sur des aspects comme la fonction mémorielle et le cancer. Les preuves de ces effets restent cependant peu claires.

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. comme médicament

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. est disponible sous forme de comprimés. Aux États-Unis et au Canada, elle peut être achetée sans ordonnance, tandis qu’en Europe, elle n’est disponible que sur ordonnance. Elle est prise au coucher pour aider au sommeil et est assez populaire auprès des travailleurs postés et des voyageurs qui traversent les fuseaux horaires.

La quantité de mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. produite par la glande pinéale diminue lentement avec l’âge, donc dans certains pays, la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. n’est approuvée que pour une utilisation chez les personnes âgées.

Tous les comprimés de mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. ne sont pas identiques. Les doses varient considérablement, et certains sont à ‘libération prolongée’, ce qui signifie que la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. est libérée graduellement plutôt que rapidement. Les comprimés de mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. à libération prolongée, pris au coucher, imitent plus fidèlement le schéma naturel de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil..

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. dans la maladie de Huntington

Certaines personnes atteintes de la maladie de Huntington prennent déjà de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil., et elle gagne en popularité parmi les médecins spécialistes de la MH. Les problèmes de sommeil, en particulier un rythme perturbé de sommeil et d’éveil, sont courants dans la MH. Des études ont montré que les patients MH produisent moins de mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. la nuit que les personnes du même âge qui n’ont pas la MH. Cela peut être une des raisons pour lesquelles les personnes atteintes de la MH peuvent avoir des problèmes de sommeil, qui peuvent parfois être améliorés en prenant de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. le soir.

Traitements modificateurs de la maladie et traitements symptomatiques

La ‘modification de la maladie’ est le saint Graal pour les chercheurs sur la maladie de Huntington. Un médicament modificateur de la maladie est un médicament qui réduit les dommages causés aux cellules par la mutation génétique de la MH, prévenant ou ralentissant les symptômes.

Actuellement, la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. est utilisée comme traitement ‘symptomatique’ – c’est-à-dire un traitement qui améliore les symptômes comme les troubles du sommeil, sans espérer qu’il empêche la MH de s’aggraver progressivement.

Il existe de nombreux traitements symptomatiques pour différents aspects de la MH, qui peuvent faire une énorme différence pour les personnes atteintes de la maladie. Les traitements symptomatiques efficaces sont mieux que rien – mais ce que nous voulons vraiment, ce sont des traitements modificateurs de la maladie. Si nous avons vraiment de la chance, certains traitements modificateurs de la maladie pourraient aussi s’avérer bons pour le contrôle des symptômes.

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. pourrait-elle modifier l’évolution de la maladie ?

En 2008, un groupe de chercheurs dirigé par le Dr Robert Friedlander de l’Université de Pittsburgh, aux États-Unis, s’est demandé si des médicaments déjà sur le marché pourraient protéger les neurones contre les dommages. Ils ont testé plus de mille médicaments, et la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. était l’un des deux seuls qui semblaient fonctionner.

Nos cellules ont des mécanismes pour faire face aux situations nocives. D’abord, elles ont des ‘réponses au stress’ qui peuvent les protéger contre les dangers comme la chaleur excessive. Quand les choses deviennent vraiment difficiles, et qu’une cellule est endommagée au-delà de toute réparation, elle peut se sacrifier de manière contrôlée, pour éviter d’endommager les cellules voisines. Les scientifiques appellent cet acte noble ‘mort cellulaire programmée’, ou ‘apoptose’ (prononcé ‘a-pop-TOZ’).

Dans leurs travaux de 2008, l’équipe de Friedlander a donné de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. à des cellules porteuses de la mutation MH, cultivées dans une boîte de Petri. Les cellules ont vécu plus longtemps et présentaient moins de signes chimiques de mort cellulaire programmée. C’était une première suggestion d’un possible effet modificateur de la maladie de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. dans la MH.

Quoi de neuf ?

Depuis 2008, Friedlander essaie de comprendre comment la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. protège les cellules porteuses de la mutation MH. Une nouvelle publication dans The Journal of Neuroscience expose les progrès réalisés.

À travers plusieurs expériences différentes, l’équipe de Friedlander a montré que le traitement à la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. produisait plusieurs effets différents dans les cellules cultivées en laboratoire. Les cellules traitées à la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. avaient des systèmes de mort cellulaire programmée moins actifs, une activité électrique plus stable et une élimination des déchets plus efficace. N’importe lequel de ces effets pourrait être utile.

Friedlander s’est demandé si ces effets étaient produits par la fixation de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. à ses récepteurs MT1 ou MT2 – ou s’ils pouvaient être des effets chimiques directs dus aux propriétés antioxydantes de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil..

Quand on a empêché les cellules de produire le récepteurRécepteur Une molécule à la surface d'une cellule se fixant à des produits chimiques de signalisation MT1, les effets protecteurs de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. ont été perdus. Cela suggère que la fixation de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. à MT1 est l’étape importante. La suppression du récepteurRécepteur Une molécule à la surface d'une cellule se fixant à des produits chimiques de signalisation MT2 n’a pas modifié l’effet de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil., confirmant que MT1 est le récepteurRécepteur Une molécule à la surface d'une cellule se fixant à des produits chimiques de signalisation le plus important.

Curieusement, Friedlander a découvert que les cellules porteuses de la mutation MH avaient en fait moins de récepteurs MT1 à leur surface, particulièrement quand elles étaient stressées. Cela pourrait rendre plus difficile pour les cellules de recevoir l’effet protecteur de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. quand elles en ont le plus besoin. Heureusement, un des effets du traitement à la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. était de restaurer le nombre de récepteurs MT1.

Traitement à la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. chez les souris MH

L’étape suivante consistait à tester la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. dans un modèle animal de la MH. Friedlander a choisi un modèle de souris MH appelé souris R6/2. Les souris R6/2 tombent malades rapidement, elles sont donc utiles pour tester rapidement des médicaments. Elles meurent généralement dans les 6 mois suivant leur naissance, alors qu’une souris normale peut vivre plusieurs années.

Dès leur jeune âge, la moitié des souris ont reçu de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. chaque jour par injection, tandis que l’autre moitié recevait des injections placeboPlacebo Un placebo est un médicament factice ne contenant pas d'ingrédients actifs. L'effet placebo est un effet psychologique poussant les gens à se sentir mieux, même s'ils prennent une pilule qui ne fonctionne pas.. Les souris recevant de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. ont conservé leur contrôle des mouvements pendant plusieurs semaines de plus, ont subi moins de rétrécissement du cerveau, et ont survécu plus longtemps aussi – environ 20 % plus longtemps, en fait. Et plusieurs marqueurs chimiques de la mort cellulaire étaient réduits chez les souris traitées à la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil..

Le traitement à la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. n’a pas inversé tous les effets de la mutation MH – les souris ont continué à perdre du poids, sont mortes prématurément, et ont continué à accumuler des agrégats de protéine huntingtineProtéine huntingtine La protéine produite par le gène MH. mutante dans leurs neurones.

Qu’en est-il des humains ?

L’équipe de Friedlander a conclu ses travaux en examinant le système de signalisation de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. dans des cerveaux donnés par des patients MH après leur décès – un don précieux pour la communauté MH.

Ils ont trouvé des niveaux réduits du récepteurRécepteur Une molécule à la surface d'une cellule se fixant à des produits chimiques de signalisation MT1 – comme ce qu’ils avaient vu dans les cellules porteuses de la mutation MH. Cela ne prouve pas que la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. serait efficace chez l’humain, mais suggère que les changements dans les cellules se reflètent dans le cerveau humain.

Devrais-je prendre de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. ?

Grâce à des recherches minutieuses, l’équipe de Friedlander a constitué un dossier solide sur les effets bénéfiques de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. dans les cellules porteuses de la mutation de la maladie de Huntington. Et une augmentation de 20 % de l’espérance de vie, ainsi qu’un retard des symptômes, chez une souris MH, sont des résultats encourageants.

Cependant, il est encore tôt pour la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. en tant que médicament modificateur de la maladie. Il serait prématuré de conclure que les personnes atteintes de la MH devraient prendre de la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. pour prévenir ou ralentir la maladie.

La mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. n’est pas le premier médicament qui s’est montré capable d’améliorer l’état de la souris R6/2 – en fait, des dizaines de médicaments l’ont fait avant. Mais jusqu’à présent, chacun de ceux qui ont été testés chez des patients humains n’a pas réussi à montrer le même bénéfice. La souris R6/2 est simplement beaucoup plus facile à traiter que les patients humains.

Les essais chez l’humain sont coûteux à mener correctement, et chacun comporte des risques pour les participants. Pour cette raison, de nombreux chercheurs sur la MH estiment que les médicaments devraient être testés sur plusieurs modèles animaux différents pour choisir les meilleurs à faire progresser vers des essais humains.

Bien sûr, la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. a l’avantage d’être approuvée pour l’utilisation humaine, ce qui indique qu’elle a déjà passé d’importants essais de sécurité. Mais, crucialement, cela ne garantit pas qu’elle soit sûre ou efficace pour ralentir la MH.

Un autre médicament qui fonctionnait bien chez les souris MH – la minocycline – s’est récemment révélé inefficace chez les patients MH. De façon alarmante, lorsqu’elle a été testée dans la maladie du motoneuronemaladie du motoneurone Une maladie neurologique progressive au cours de laquelle des neurones moteurs (mouvements) meurent. Aussi connue sous SLA ou maladie de Lou Gehrig. (SLA), la minocycline a en fait aggravé les choses. Ce genre de résultat inattendu montre pourquoi il est si important de tester correctement les médicaments dans des essais contrôlés.

Donc, la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. doit être étudiée plus en profondeur chez les animaux, et un essai chez les patients humains pourrait être la prochaine étape.

En attendant, la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. est déjà utilisée comme traitement pour les symptômes du sommeil de la maladie de Huntington. Il existe plusieurs médicaments favorisant le sommeil parmi lesquels choisir, et ces résultats pour la mélatonineMélatonine Une hormone produite par l'épiphyse (ou glande pinéale), importante pour le contrôle du sommeil. chez les souris MH pourraient être un facteur à prendre en compte lors du choix du médicament à essayer.

En savoir plus

• Article du groupe de Friedlander dans The Journal of Neuroscience (article complet nécessite paiement ou abonnement)
• Informations de l’Agence européenne des médicaments sur la mélatonine
• Article de 2009 par Aziz et ses collègues rapportant une production altérée de mélatonine dans la MH (accès libre)
• Article de 2008 du groupe de Friedlander décrivant les travaux précédents sur la mélatonine dans les cellules MH (accès libre)
• Article de 2007 dans Lancet Neurology rapportant l’aggravation de la SLA par la minocycline (article complet nécessite paiement ou abonnement)
• Minocycline : la fin du parcours ?